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薬物性口内炎
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薬物性口内炎
英語名：(Stomatitis medicamentosa)　　　　　　　　　　　　　　（厚生労働省）
重篤な薬物性口内炎は、その多くが医薬品によるものと考えられています。抗菌薬、解熱消炎鎮痛薬や抗てんかん薬などでみられ、また、総合感冒薬（かぜ薬）のような市販の医薬品でみられることがあります。

何らかのお薬を服用していて、
  • 「高熱（38℃以上）」、
  • 「目の充血」、
  • 「口の中やくちびるのただれ」、
  • 「のどの痛み」、
  • 「皮ふが広い範囲にわたり赤くなる」
などの症状が認められた場合、放置せずに、ただちに医師、歯科医師あるいは薬剤師に連絡してください。放置した場合、その症状が持続したり、急激に悪くなったりします。


薬物性口内炎とは？
薬物性口内炎は、口の中やくちびるが広範囲にわたりただれます。

口のまわりの皮ふにぶつぶつができたり、目や鼻の中の粘膜もただれたり、高熱（38℃以上）などの症状を伴う重篤な粘膜の障害につながることがあります。その多くは医薬品が原因と考えられていますが、一部のウイルスやマイコプラズマ感染に伴い発症することも知られています。原因と考えられる医薬品は、主に抗菌薬、解熱消炎鎮痛薬、抗てんかん薬、抗がん剤など広範囲にわたります。

発症メカニズムについては、
医薬品などにより生じた免疫・アレルギー反応によるものと考えられていますが、さまざまな説が唱えられており、いまだ統一された見解は得られていません。
なお、 の一連の病態に急激に移行する場合もあります



早期発見と早期対応のポイント
早期に認められる症状
  • 医療関係者は、医薬品服用後の発熱（38℃以上）、口の中や口唇のびらん、眼の充血、咽頭痛、皮膚の紅斑などの症状のいずれかが認められ、その症状が持続したり急激な悪化を認めた場合には、早急に入院設備のある専門機関に紹介する


副作用の好発時期
  • 原因医薬品の服用後２週間以内に発症することが多いが、数日以内あるいは１ヶ月以上のこともある。



患者側のリスク因子
  • 医薬品を服用し、皮疹や呼吸器症状・肝機能障害などを認めた既往のある患者には注意して医薬品を使用する。
  • 肝・腎機能障害のある患者や口腔衛生状態の悪い患者は、当該副作用を生じた場合、症状が遷延化・重症化しやすい。
推定原因医薬品
  • 推定原因医薬品は、 など広範囲にわたり、
    その他の医薬品によっても発生することが報告されている


医療関係者の対応のポイント
（主要徴候）
  1. 発熱（38℃以上）、
  2. 粘膜症状（結膜充血、口唇びらん、咽頭痛）、
  3. 多発する紅斑（進行すると水疱・びらんを形成）を伴う皮疹
が主要徴候である。
  1. 粘膜の生検で確定診断を早急に行い、
  2. 併せて肝・腎機能検査を含む血液検査、
  3. 呼吸機能検査
等を実施し全身管理を行う。口腔衛生状態を改善し管理する。


また
  1. 被疑薬の同定、
  2. 単純ヘルペスやマイコプラズマ抗体価の測定
を行う。

以上の症状・検査により本症と診断した場合は、直ちに入院させた上で、歯科・口腔外科、皮膚科、眼科、呼吸器科などとチーム医療を行う



［早期発見に必要な検査］
①血液検査
  • （CRP上昇、白血球増加、もしくは白血球減少を含む造血器障害、肝機能障害、腎機能障害）

②尿検査
  • （尿蛋白、尿ケトン体、尿潜血、尿糖、尿ウロビリノーゲン、尿ビリルビン）


③便検査
  • （便ヘモグロビン（グアヤック法、ベンジジン法））

④口腔粘膜の病理組織検査（可能なら迅速病理組織診断）にて中毒性表皮壊死症（TEN）への移行がないか診断する。



副作用の概要
重症薬物性口内炎は、

広範囲な粘膜疹を伴い、目や鼻腔粘膜などの全身の粘膜にも拡大する。また、皮膚に水疱、表皮剥離・びらんなどの顕著な表皮の壊死性障害を認め、高熱（38℃以上）がみられることがある。
(1）自覚症状
  • ・口唇のびらん
  • ・発熱（38℃以上）、
  • ・眼の充血、疼痛、
  • ・咽頭痛、
  • ・排尿排便時痛、
  • ・呼吸苦、
  • ・皮疹。
(2)他覚症状
  • 口腔・咽頭粘膜のびらん、口唇の出血性びらん・血痂、
  • 肛囲・外尿道口の発赤・びらん
  • 多形紅斑様皮疹
    • （浮腫性紅斑、flat atypical targets 、macules and/orblisters と表現される多形紅斑様皮疹、もしくは38℃以上の発熱を伴って急激に発症する広範な潮紅とびらん）
  • 眼の充血、めやに（眼分泌物）、まぶたの腫れ、目が開けづらい
(3)臨床検査値
  • CRP増加、白血球増加・もしくは白血球減少を含む骨髄障害、肝機能障害、腎機能障害、血尿・血便。
(4)画像検査所見
  • 細隙灯顕微鏡検査により結膜充血、眼脂、偽膜、角結膜上皮障害・上皮欠損（重症では全角膜上皮欠損となる）、瞼球癒着、睫毛の脱落を認めることがある。
  • 呼吸器障害を伴う場合、胸部X線写真、単純胸部CT で肺水腫、肺炎、間質性肺炎の像をチェックする。
  • 上部および下部消化管粘膜障害を伴う場合、内視鏡検査にて粘膜の炎症所見やびらん・潰瘍をチェックする。いずれの場合も各診療科とのチーム医療が重要となる。
(5)病理組織所見
  • 口腔では粘膜の広範な壊死性変化が特徴であり、皮膚では表皮細胞の全層にわたる壊死と表皮-真皮間の裂隙（表皮下水疱）形成がみられる。水疱辺縁部では表皮細胞の個細胞壊死と、好酸性壊死に陥った上皮細胞にリンパ球が接着して認められるsatellite cell necrosisが認められる
(6）発症機序
  • 医薬品により生じた免疫・アレルギー反応により発症すると考えられているが、感染症の関与など種々の説が唱えられており、いまだ統一された見解はない。
    病変部では著明なCD8 陽性T細胞の表皮への浸潤がみられることから、発症は活性化された細胞傷害性Tリンパ球（CD8 陽性T細胞）の表皮細胞攻撃の結果と考えられるが、その機序としては、直接的に表皮細胞のアポトーシスを誘導する、もしくはこの細胞から産生されるIFN-γやマクロファージから産生されるTNF-αが細胞傷害を引き起こすと想定されている。
    また、細胞死を誘導する受容体であるFas とFas に対するリガンドであるFas ligand(FasL)の異常発現を認め、分子の相互作用によって表皮細胞のアポトーシスが生じるとの考え方もある。
    すなわち、原因薬剤の刺激により産生される末梢血単核球由来の可溶性FasL (sFasL)が表皮細胞のFasに結合しアポトーシスを誘導することにより薬剤性口内炎を発症させると推測されている


判別が必要な疾患と判別方法
（１）天疱瘡（pemphigus）
は抗表皮細胞膜(間)物質に対する自己抗体（IgG）の関与により、表皮内に棘融解性水疱を生じる自己免疫性水疱症の代表的疾患である。
臨床的には、皮膚に多発する弛緩性水疱、およびそれに続発する
進行性・難治性のびらん・鱗屑痂皮性局面や粘膜疹、ニコルスキー現象を特徴とする。
天疱瘡はさらに臨床症状、病理組織学的所見、免疫ブロット法による解析などにより尋常性、増殖性、落葉状、紅斑性の４亜型に分類される。その他特殊な病型として疱疹状天疱瘡、薬剤誘発性天疱瘡などが知られている。近年のトピックスとして 腫瘍随伴性天疱瘡 やIgA天疱瘡なる概念も提唱されている。


（２）ベーチェット病
ベーチェット病にみられる症状は、発現頻度の高い主症状と、関節炎を除いては発現頻度の低い副症状に分けられる。通常主症状が先行して副症状は後になって現われる。ベーチェット病の診断の中で唯一の客観的な検査法である針反応の陽性率が、従来の75.1％から43.8％に減少している。
口腔粘膜のアフタ性潰瘍は、ベーチェット病（Behçet's disease）の初発症状である。口唇、頬粘膜、舌、歯肉などに辺縁が明瞭な円形の痛みを伴う潰瘍を形成する。潰瘍の周囲には発赤を認め、普通7日ないし10日間以内に治癒するが再発を繰り返す。
皮膚症状もベーチェット病患者の90％の人にみられる。皮膚症状には、結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、毛嚢炎様皮疹、いわゆる座瘡様皮疹がある。治癒するが再発を繰り返す


類似疾患
ニコランジルによる難治性潰瘍
ニコランジルは狭心症治療薬として1984年より日本で使用されている薬剤であり、欧州各国では1994年より広く使用されている。1997年以降、フランス、イギリスを中心にニコランジル服用患者に発現する難治性口腔潰瘍が報告されている。日本においては数例の報告がある。






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